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發熱待查患者骨髓中發現不明分類細胞的診斷

時間:2019-12-11 來源:中國實驗血液學雜志 作者:趙娟,王雯娟,付寧,陳 本文字數:5571字

  摘    要: 目的:探討骨髓不明分類細胞在發熱待查患者診斷中的臨床意義。方法:收集2014年6月至2016年5月西安交通大學第一附屬醫院收治的60例發熱待查患者的臨床資料,將患者分為2組:骨髓檢查可見不明分類細胞組(30例)和骨髓檢查未見不明分類細胞組(30例),并回顧性分析2組患者的臨床表現、骨髓特征、骨髓細胞免疫分型特點及預后。結果:骨髓可見不明分類細胞組的患者中18例確診為惡性腫瘤,其中12例為淋巴瘤;骨髓未見不明分類細胞組患者中5例確診為惡性腫瘤,其中3例為淋巴瘤。非腫瘤性疾病患者在病情好轉后復查骨髓,不明分類細胞消失。結論:發熱待查患者應常規行骨髓檢查。若形態學可見不明分類細胞的發熱待查患者應考慮患惡性腫瘤,尤其是淋巴瘤。

  關鍵詞: 不明分類細胞; 發熱待查; 骨髓涂片; 骨髓活檢; 免疫分型;

  Abstract: Objective:To investigate the clinical significance of bone marrow unclassifiable cells in diagnosis of fever of unknown origin(FUO).Methods:The clinical data of 60 patients with FUO admitted in the first affiliated hospital of Xi'an Jiaotong university from June 2014 to May 2016 were collected,and 60 patients with FUO were divided into 2 group:group A(30 cases) in which the unclassifiable cells in bone marrow were observed by bone marrow examination,and group B(30 cases) in which the unclassifiable cells in bone marrow not were found by bone marrow examination.The clinical characteristics,bone marrow features,immunophenotypes of bone marrow cells and prognosis of patients in 2 groups were analyzed retrospectively.Results:Out of 30 patients in group A,18 were diagnosed as malignant tumors including 12 cases of lymphoma,while out of 30 patients in group B,5 cases were diagnosed as malignant tumor,including 3 cases of lymphoma.For the patients with non-tumor diseases,the bone marrow unclassifiable cells disappeared after the patients condition was improved.Conclusion:The bone marrow examination including the smear and biopsy shonld be performed routinely for the patients with FUO.If the unclassifiable cells are observed morphologically in bone marrow of patients with FUO,the disease of patients should be considered as malignant tumor,especially,lymphoma.

  Keyword: unclassifiable cell; unknown origin fever; bone marrow smear; bone marrow biopsy; immunophenotype;

  發熱待查(fever of unknown origin,FUO)者是指發熱持續3周以上,經完整的病史詢問、體格檢查及常規實驗室檢查仍不能確診者[1]。由于引起發熱的疾病種類繁多,且某些疾病可能僅以發熱為唯一臨床表現,常導致診斷困難。骨髓穿刺及活檢是臨床最基本的檢查方法之一,簡單易行,涂片染色可做細胞形態學觀察,活檢切片可做組織結構觀察,同時可抽取骨髓液做免疫分型。因此骨髓中發現不明分類細胞時,應以之為線索進一步檢查,可助于明確診斷。

  一、材料和方法

  1、病例資料

  西安交通大學第一附屬醫院感染科2014年6月到2016年5月發熱待查患者60例,其中男性28例,女性32例,中位年齡43(1-78)歲。所有患者均于入院后3 d內行骨髓穿刺+活檢,同時抽取骨髓血約2 ml供免疫分型。根據患者骨髓涂片中是否可見不明分類細胞將患者分為2組,其中30例骨髓檢查可見不明分類細胞,余30例骨髓檢查未見不明分類細胞。
 

發熱待查患者骨髓中發現不明分類細胞的診斷
 

  2、標本的采集及制備

  骨髓涂片及骨髓活檢標本取髂前或髂后上棘,在抽吸骨髓液涂片后同時取骨髓活檢組織送檢,骨髓涂片瑞氏-姬姆薩染色,骨髓活檢標本經Bouin固定、脫水后常規作塑料包埋,用普通輪轉式切片機切片,切割厚度2-3μm標本進行蘇木精-姬姆薩-酸性品紅染色,切片厚度5μm標本行網硬蛋白纖維(Gomori)染色。

  骨髓涂片或活檢切片在顯微鏡低倍鏡下觀察骨髓增生程度,在高倍鏡或油鏡下觀察細胞數量、分布、形態及造血細胞比例。骨髓涂片在油鏡下分類計數200個有核細胞并計算出各類細胞的百分率。

  骨髓免疫分型標本骨髓穿刺同時抽取取骨髓液體2 ml,肝素抗凝,24 h之內進行檢測。采用流式細胞術按照B細胞系列抗體、T細胞系列抗體及粒細胞系列抗體進行常規免疫表型檢測,按CD45/SSC設門分出骨髓細胞中的幼稚細胞群和成熟細胞群,進行多參數分析并得出結論。

  二、統計學分析

  采用SPSS 16.0軟件系統處理,率的比較采用卡方檢驗,P<0.05為差異有統計學意義;生存期分析用Kaplan-Meier方法。

  三、結果

  1、60例患者骨髓涂片及活檢增生程度的比較

  比較60例患者骨髓增生情況結果表明,增生程度為明顯活躍者中骨髓涂片證實5例,骨髓活檢切片證實18例,差異有統計學意義(P=0.002)。骨髓涂片顯示,增生程度為明顯活躍者5例、極度活躍者3例,共8例,骨髓活檢切片增生程度為明顯活躍和極度活躍者分別為18和7例,共25例,2者骨髓增生程度為明顯活躍以上者差異有統計學意義(P=0.001)(表1)。

  2、骨髓中不明分類細胞的形態學特點

  骨髓涂片中不明分類細胞從形態學上大致分為二類:(1)細胞大小不等,多數體積較大,形態高度異質性,成圓形或不規則形,體積較小者如原始淋巴細胞樣,體積較大者胞漿量稍豐富,染深藍色,部分細胞包漿可見泡沫樣空泡或嗜天青顆粒,胞漿邊緣整齊,部分可見偽足;胞核形態多樣,可為圓形、不規則形、花瓣形,有的較深而大的切跡或凹陷,偶可見雙核;核染色質呈顆粒網狀結構,粗細不一,核仁1-2個或多個,大而明顯,著色呈淺藍至深藍色不等(圖1A)。(2)細胞散在小片狀或數個成簇分布,胞體較大,圓形或類圓形,部分形態不規則,境界不明顯,胞漿量較多,染深藍色,部分細胞包漿可見泡沫樣空泡或嗜天青顆粒;胞核圓形或類圓形,核染色質較粗,核仁不明顯,多為1-3個(圖1B)。


  Figure 1.Morphology of unclassifiable cells in bone marrow(HE 100×).A:The different size of unclassifiable cells,most large size.The smaller ones,such as lymphoblast.B:The similar size of unclassifiable cells,most of them are large.

  3、骨髓可見不明分類細胞患者臨床特征

  60例發熱待查患者的骨髓檢查顯示,有不明分類細胞者30例,未見不明分類細胞者30例,2組的臨床特征如表2所示。骨髓檢查可見不明分類細胞患者中伴隨脾大、合并EB病毒感染、診斷為惡性腫瘤者較骨髓未見不明分類細胞患者所占比例更大(P<0.05),骨髓檢查未見不明分類細胞患者多為良性疾病(P<0.05);2組患者在性別、年齡等方面無明顯差異(P>0.05)。

  4、骨髓與免疫分型結果在不同疾病中的診斷陽性率

  60例患者中非腫瘤性疾病共36例,其中骨髓檢查發現4例,陽性率為11.1%,免疫分型發現10例,陽性率為27.8%;惡性腫瘤患者共23例,骨髓檢查發現8例,陽性率為34.8%,免疫分型發現20例,陽性率為86.9%;所有經骨髓涂片或活檢切片診斷疾病,免疫分型結果均有所提示并確診。

  5、骨髓不明分類細胞免疫分型特點

  通過骨髓細胞免疫分型檢測,骨髓可見不明分類細胞患者中1例確診為急性髓細胞白血病,主要表達CD34、HLA-DR、CD117、CD38、CD13、CD33、c MPO;12例確診為淋巴瘤,其中10例為B細胞淋巴瘤,主要表達HLA-DR、CD38、CD19、CD20、CD22、CD23、CD79a、FMC-7、sKAPPA,2例為NK/T細胞淋巴瘤,主要表達CD56、CD94、CD161。

  6、骨髓可見不明分類細胞患者復查骨髓的情況

  30例骨髓可見不明分類細胞患者除1例因為放棄治療未復查骨髓檢查外,所有患者均于治療后1個月復查骨髓穿刺及活檢。復查結果顯示,確診為非腫瘤性良性疾病的患者在疾病控制、痊愈后,不明分類細胞消失;惡性腫瘤患者經治療后骨髓仍可見不明分類細胞,部分患者在治療好轉后不明分類細胞減少或消失,或隨著疾病加重而增多(表3)。

  7、骨髓可見不明分類細胞及骨髓無不明分類細胞患者的預后情況

  至2018年6月隨訪結束,骨髓可見不明分類細胞患者中5例死亡,分別為NK-T細胞淋巴瘤、骨轉移癌、EB病毒感染、真菌感染(確診為組織胞漿菌病);未明確診斷患者中骨髓未見不明分類細胞患者中3例死亡,分別為1例自身免疫性疾病、2例為未能明確診斷者。余53例患者經積極診治疾病好轉或痊愈,2組死亡率及生存期相比無明顯差異性(P>0.05)(圖2)。

  *P<0.05,compared with the patients with unclassifiable cells.

  Figure 2.Overall survival curve of patients with unclassifiable cell infiltration in bone marrow.


  四、討論

  發熱是臨床常見癥狀之一,引起發熱的疾病種類繁多,原因各不相同,包括感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病及其他。然而,部分患者經過系統檢查仍不能明確病因,稱為發熱待查,是臨床難題之一[2]。發熱待查患者常因診斷不明確而無法得到有效治療,滿意度較差。Quesada等[3]認為,骨髓穿刺和活檢是發熱待查患者的有效診斷手段。Labrador等[4]回顧性分析了45例不明原因發熱患者,其中11%的患者通過骨髓檢查確診。骨髓穿刺及活檢作為臨床最基本的檢查方法之一,其操作簡單、快捷,取材方便,可作為發熱待查患者的常規檢查手段提高診斷率。

  骨髓穿刺和活檢術能同時制作骨髓涂片和骨髓活檢切片,骨髓涂片具有顯示細胞形態上的優勢,骨髓活檢切片能更準確地了解骨髓增生程度。骨髓不明分類細胞是骨髓涂片及活檢切片鏡檢時可以客觀見到、但一時難以歸類的細胞,臨床上對此類不明分類細胞進一步檢查多數患者可以確診。本研究中60例患者中,通過骨髓涂片及活檢發現并確診疾病12例,診斷陽性率為20%,同時送檢骨髓細胞做免疫分型檢查疾病診斷率為50%,加做骨髓活組織病理原位免疫組織化學染色、染色體和基因分型等檢查時,診斷陽性率可更高。本研究確診的12例淋巴瘤中,8例患者查體可見脾臟增大,發熱時應用非甾體類解熱鎮痛藥物體溫控制不理想,對糖皮質激素敏感,常規抗感染治療效果不明顯,結合臨床高度考慮淋巴瘤。3例患者多次行淋巴結活檢但病理結果為“反應性淋巴組織增生”,5例患者無可取的淋巴結或其他組織行病理學檢查,但骨髓穿刺涂片可見不明分類細胞,通過骨髓細胞免疫分型聯合骨髓活組織病理原位免疫組織化學染色而確診,患者及時得到治療,患者生存期及生活質量也得到了提高。

  本研究30例骨髓可見不明分類細胞患者中18例確診為血液系統腫瘤或骨轉移癌,11例診斷為良性疾病,且多為不同原因所致感染。這提示,骨髓檢查中見到不明分類細胞時,多數應考慮惡性腫瘤,但也需排出良性疾病,如傳染性單核細胞增多癥、自身免疫性疾病等。有研究結果顯示,非腫瘤性疾病患者骨髓不明分類細胞的出現為一過性[5],推測良性疾病患者骨髓出現不明分類細胞可能是由于各種原因的刺激引起骨髓細胞增生過程的變異所致[6]。本研究中骨髓可見不明分類細胞患者于治療后1個月復查骨髓結果顯示,非腫瘤性疾病患者骨髓不明分類細胞在疾病痊愈后消失,與文獻[5]報道一致;但惡性疾病復查骨髓檢查時仍可見不明分類細胞或不明細胞數量隨著疾病演變而變化。這提示,腫瘤生長過程中可能分泌某種因子刺激、誘導造血細胞的生長和發育,其機制有待進一步研究。

  本研究報道的30例骨髓可見不明分類細胞的病例中惡性腫瘤占60%,包含12例非霍奇金淋巴瘤、1例急性髓細胞白血病、1例慢性粒細胞白血病,1例骨髓增生異常綜合征、2例骨髓增殖性疾病和1例骨轉移癌。這提示,骨髓不明分類細胞多數可能為血液系統腫瘤、尤其是非霍奇金淋巴瘤。馬小軍等[7]對449例原因不明的發熱(FUO)患者進行分析,其中淋巴瘤占惡性腫瘤的39.1%,且以非霍奇金淋巴瘤為主;孫漢英等[8]對23例長期發熱并骨髓或外周血中有分類不明細胞浸潤的患者進一步檢查,12例診斷為非霍奇金淋巴瘤;本研究結果與文獻[7,8]報道基本一致。Wang等[9]對269不明原因發熱的成人患者進行骨髓分析,結果發現了30例原發于骨髓的非霍奇金淋巴瘤。因此,當發熱待查患者骨髓檢查發現不明分類細胞時,應結合病史、臨床癥狀、體征及其他實驗室檢查,排除自身免疫性疾病、感染性疾病等良性疾病后考慮惡性腫瘤,特別需要排除淋巴瘤的可能性,以免誤診。

  綜上所述,FUO患者應常規行骨髓穿刺和活檢、骨髓免疫分型,必要時加做骨髓病理免疫組織化學染色、染色體等檢查協助診斷;骨髓檢查發現不明分類細胞時應排除良性疾病后考慮惡性腫瘤,尤其是淋巴瘤。本研究不足之處在于病例數偏少,仍需進一步擴大病例數進行對比研究,以期為臨床提供更多的循證醫學依據。

  參考文獻

  [1] Erten N,Saka B,Ozturk G,et al.Fever of unknown origin:a report of 57 cases.Int J Clin Pract,2005;59(8):958-960.
  [2] 孫漢英,鄭邈,劉文勵,等.不明原因發熱伴脾腫大時脾切除術的臨床意義.中華內科雜志,2005;44(2):89-91.
  [3] Quesada AE,Tholpady A,Wanger A,et al.Utility of bone marrow examination for workup of fever of unknown origin in patients with HIV/AIDS.J Clin Pathol,2015;68(3):241-245.
  [4] Labrador J,Perez-Lopez E,Martin A,et al.Diagnostic utility of bone marrow examination for the assessment of patients with fever of unknown origin:a 10-year single-centre experience.Intern Med J,2014;44(6):610-612.
  [5] 張小青,江志蘭,姚華尹.35例骨髓涂片中分類不明細胞的意義.新醫學,2003;34(增刊):50-51.
  [6] 汪興洪,黃東平,陸進明,等.骨髓中分類不明細胞的臨床意義(附31例分析).新醫學,1997;28(11):599.
  [7] 馬小軍,王愛霞,鄧國華,等.不明原因發熱449例臨床分析.中華內科雜志,2004;43(9):682-685.
  [8] 孫漢英,李春蕊,肖毅,等.免疫組化聯合基因重排檢測對發熱待查伴骨髓分類不明細胞的診斷價值.內科急危重癥雜志,2006;12(1):13-15.
  [9] Wang HY,Yang CF,Chiou TJ,et al.Primary bone marrow lymphoma:A hematological emergency in adults with fever of unknown origin.Cancer Med,2018;7(8):3713-3721.

    論文來源參考:趙娟,王雯娟,付寧,陳云茹,劉亞琳.骨髓不明分類細胞在發熱待查診斷中的意義[J].中國實驗血液學雜志,2019,27(06):1845-1849.
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