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梅毒母嬰傳播綜合防控措施應用成效分析

時間:2019-12-10 來源:新發傳染病電子雜志 作者:吳肖冰,馮鐵建,余衛業 本文字數:8370字

  摘    要: 我國目前正與全球一起致力于消除先天梅毒。通過加強妊娠梅毒篩查、規范梅毒診療、促進性伴干預等關鍵措施,能有效地預防先天梅毒及相關不良妊娠結局的發生。以深圳市預防與控制梅毒母嬰傳播項目為例,通過建立一體化醫學整合防控模式,貫徹“孕婦-新生兒-性伴”三位一體的干預措施,有效地將先天梅毒發病率從2002年的109.31/10萬活產兒下降至2016年的3.94/10萬活產兒,產生了巨大的經濟效益及社會影響,為我國建立了預防梅毒母嬰傳播的典型范例。在國家和省級層面如能進一步完善和落實預防梅毒母嬰傳播的策略及措施,可促進我國消除先天梅毒目標的最終實現。

  關鍵詞: 梅毒; 孕婦; 先天梅毒; 治療; 效果;

  Abstract: China is working with the world in the great action to eliminate the congenital syphilis. By strengthening syphilis serological screening among pregnant women, standardizing the diagnosis and treatment of syphilis, and promoting sexual partner intervention, congenital syphilis and associated adverse pregnancy outcomes can be effectively prevented. Taking Shenzhen's syphilis prevention mother-to-child-transmission(MTCT) program as an example, through the establishment of an integrated medical prevention and control model and the implementation of intervention measures among pregnant women, neonatal and sexual partners, the incidence of congenital syphilis was effectively reduced from 109.31/100 000 live births in 2002 to 3.94/100 000 live births in 2016. The program had produced great economic and social benefits, and had established a typical example for preventing MTCT of syphilis in China. This study hopes the strategy for syphilis MTCT prevention can be further improved and the technical measures can be widely implemented at both national and provincial levels, so as to achieve the goal for the elimination of congenital syphilis in China.

  Keyword: Syphilis; Pregnant women; Congenital syphilis; Treatment; Effectiveness;

  梅毒是由梅毒螺旋體(treponema pallidum,TP)感染人體所引起的一種系統性、慢性經典的性傳播疾病,可造成人體多系統、多臟器的損害,產生以硬下疳、皮膚黏膜損害為典型表現的多種臨床癥狀,導致組織破壞、功能失常,甚至危及生命。妊娠梅毒是指妊娠期感染梅毒或梅毒患者合并妊娠。妊娠期間,梅毒螺旋體可經胎盤傳染胎兒,導致早產、低出生體重、死胎死產、自然流產、新生兒死亡和先天梅毒(congenital syphilis,CS)等不良妊娠結局的發生。妊娠梅毒患者若未治療或治療不充分,不良妊娠結局的發生率為52.0%~76.8%[1]。因此,世界衛生組織(World Health Organization,WHO)提出在產前門診整合孕婦HIV和梅毒檢測,促進對妊娠梅毒患者的發現與干預,加強對妊娠梅毒患者性伴及所生嬰兒的管理,從而實現消除先天梅毒的目標,并致力于《千年發展目標》中的目標4(減少兒童死亡率)、目標5(促進婦女健康)和目標6(減少HIV傳播)的實現[2]。

  1、 孕婦感染梅毒及相關影響因素

  據2016年估計,全球約有感染梅毒孕婦100萬,感染率為0.69%,其中非洲地區最高(1.52%),其次是美洲地區(0.86%)和東地中海地區(0.77%),東南亞地區感染率較低,為0.21%,較2012年的0.32%下降了0.10%[3]。病例對照研究顯示,未婚、文化水平低、既往有其它性病感染史、具有多個性伴、最近性生活中沒有使用安全套、最近12個月有冶游史的孕婦更易于在孕期檢測出感染梅毒[4]。

  2 、先天梅毒及相關不良妊娠結局的影響因素

  前瞻性隊列研究顯示,先天梅毒的發生與孕婦的梅毒分期、血清滴度、開始治療孕周、治療藥物、治療完成情況及性伴的感染情況等因素有關。孕婦處于早期梅毒分期、非特異性梅毒螺旋體試驗[如甲苯胺紅不加熱血清試驗(toludine red unheated serum test,TRUST)]定量檢測血清滴度≥l∶8、首次治療結束時間距分娩時間間隔<4周、使用非青霉素方案(替代治療方案,如阿奇霉素、紅霉素等)治療、孕期未完成治療療程及性伴感染梅毒史者,其所生嬰兒先天梅毒的發生率較高[5,6]。梅毒相關不良妊娠結局的發生除與上述因素有關外,還與孕婦近2年的性伴數、吸毒情況等有關[7]。值得注意的是,上述因素中有些因素存在協同作用,例如接受治療的孕周時間和梅毒血清水平對先天梅毒的發生起協同作用[8]。
 

梅毒母嬰傳播綜合防控措施應用成效分析
 

  3 、感染梅毒孕婦的治療方案及其對妊娠結局的影響

  青霉素能有效預防先天梅毒的發生。多項研究發現,使用芐星青霉素對不同梅毒分期及不同孕周的梅毒感染孕婦進行治療,先天梅毒阻斷率為90%~98.2%,其中感染梅毒孕婦在孕28周前接受芐星青霉素治療,先天梅毒阻斷率近100%[9]。Nathan等[10]的研究發現,4例診斷為早期梅毒的孕婦且經羊膜穿刺術發現梅毒螺旋體經胎盤感染胎兒,但經芐星青霉素治療后所有嬰兒均沒有發生先天梅毒,說明芐星青霉素對感染的胎兒一樣有治療作用。深圳地區4746對感染梅毒產婦及其嬰兒的隊列研究結果顯示,孕前已接受青霉素治療且孕期再次接受治療的孕婦分娩嬰兒先天梅毒的發生率(0.10%,95%CI=0%~0.55%)低于孕期未接受治療者(0.63%,95%CI=0.08%~2.29%),但兩者間的差異沒有統計學意義(P>0.05);孕期首次確診感染梅毒的孕婦中,≥28周才開始治療者先天梅毒發生率(2.15%,95%CI=1.21%~3.81%)是<28周開始治療者(0.33%,95%CI=0.15%~0.72%)的8.06倍,而孕期未治療者先天梅毒發生率(12.23%,95%CI=10.46%~14.25%)則是<28周開始治療者的68.28倍(P<0.001)[11]。青霉素治療亦能有效預防梅毒相關不良妊娠結局的發生,包括新生兒死亡(RR=0.46,95%CI=0.26~0.82)和死胎死產(RR=0.42,95%CI=0.19~0.93)[1]。

  關于妊娠梅毒患者的青霉素注射劑量,每個國家的推薦方案不盡相同。美國《2015年性傳播疾病治療指南》要求,妊娠梅毒患者按相應的梅毒分期進行治療,即一期、二期和早期隱性梅毒患者使用芐星青霉素240萬單位單劑注射,晚期或潛伏期不明隱性梅毒患者則需要治療1個療程(1周1次,連續3周)[12]。我國在妊娠梅毒患者的治療上推薦在孕早期和孕晚期各1個療程的青霉素治療,孕中、晚期發現的感染梅毒孕婦,應立刻給予2個療程的抗梅毒治療,2個治療療程之間需間隔4周以上(最少間隔2周),第2個療程應在孕晚期進行[13]。深圳地區對3087對感染梅毒產婦及新生兒的隊列研究發現,完成2個療程治療的先天梅毒發生率(0.22%,95%CI=0.06%~0.80%)低于完成1個療程治療的先天梅毒發生率(0.59%,95%CI=0.35%~1.02%),但兩者間的差異無統計學意義(P=0.487)[11]。在資源缺乏的地區,只有少部分患者完成一個療程3針的治療,但是,研究發現即使完成單劑的芐星青霉素治療,亦可大大降低先天梅毒及其它梅毒相關不良妊娠結局的發生[14]。

  在替代治療方案方面,Zhou等[15]的研究發現,使用頭孢曲松方案(每天注射250mg,共14天)治療可以有效預防先天梅毒的發生。但是,阿奇霉素治療感染梅毒孕婦有失敗個案報道[16]。

  4、 孕婦接受治療情況及相關影響因素

  盡管青霉素能有效預防先天梅毒及相關不良妊娠結局的發生,但是全球的治療覆蓋率僅為78%[3]。缺乏梅毒檢測試劑和青霉素藥物仍然是資源缺乏地區面臨的重要問題[17]。另外,在具有梅毒檢測條件的地區,失訪是感染梅毒孕婦未能接受治療的重要原因[18]。因此,個別地區已經開始使用即時快速檢驗(point-of-care rapid test)方法來代替常規的梅毒檢測,從而使感染梅毒孕婦更早甚至即時獲得治療[19,20]。第三,由于對青霉素藥物質量及副作用的錯誤認識,導致了部分醫務人員給患者直接使用替代治療方案的藥物[17]。

  在檢測試劑和治療藥物均較為充足的地區,孕婦學歷低、在經濟相對較差的區鎮進行產前保健、首次檢測時間>28周、感染HIV、孕前已獲得足量抗梅毒治療是影響孕婦孕期不接受治療的重要因素[21]。關于孕前已接受足量抗梅毒治療者孕期是否需要再次治療,目前尚無結論。美國疾病預防控制中心《2015年性傳播疾病治療指南》指出,對于在孕前已獲得規范抗梅毒治療的孕婦,如果孕期梅毒血清滴度穩定,則不需要額外的治療;但如果出現梅毒血清滴度上升或持續高滴度情況,提示再次感染或治療失敗,此時應考慮再進行治療[12]。深圳地區的隊列研究結果亦發現,孕前已接受規范青霉素治療且排除孕期再感染者孕期是否治療對于先天梅毒的發生沒有顯著性差異,但是對于其它梅毒相關不良妊娠結局是否有影響仍需進一步研究[11]。

  5、 性伴追蹤及干預情況

  WHO將性伴追蹤及檢測作為消除先天梅毒行動的重要內容[2]。對感染梅毒孕婦實施有效的性伴追蹤,能發現潛在的無癥狀患者,預防已治愈患者再次感染,促進高危行為的改變,從而減少先天及后天梅毒的疾病負擔。深圳地區對3551例感染梅毒孕婦進行性伴追蹤研究發現,71.81%性伴完成了非特異性梅毒螺旋體試驗(TRUST)和特異性梅毒螺旋體試驗(梅毒螺旋體顆粒凝集試驗Treponema pallidum particle agglutination,TPPA)檢測。檢測結果表明,22.63%性伴TRUST和TPPA檢測均陽性,5.25%性伴僅TPPA陽性,性伴梅毒患病率為27.88%[22]。在完成檢測并發現感染梅毒的性伴中,治療率接近100%。孕婦文化水平低、未婚或離婚、篩查時孕周>28周、診斷為隱性梅毒、未治療或不規范治療者、終止妊娠者、無告知性伴意愿者性伴追蹤檢測率低[22]。

  6 、先天梅毒的診斷

  關于先天梅毒的診斷,各個國家和地區不盡相同[12,23,24,25]。我國將先天梅毒診斷劃分為確診病例和疑似病例[23]。確診病例需要符合以下任何一項實驗室檢查和隨訪結果:(1)暗視野顯微鏡檢查或鍍銀染色檢測在早期先天梅毒皮膚/黏膜損害及組織標本中查到梅毒螺旋體,或梅毒螺旋體核酸檢測陽性;(2)嬰兒血清梅毒螺旋體IgM抗體檢測陽性;(3)嬰兒出生時非梅毒螺旋體血清學試驗滴度是母親分娩前滴度的4倍或以上,且特異性梅毒螺旋體血清學試驗陽性;(4)嬰兒出生時非梅毒螺旋體血清學試驗陰性或滴度雖未達到母親滴度的4倍,但在隨訪中發現由陰轉陽,或滴度上升有臨床癥狀,且特異性梅毒螺旋體血清學試驗陽性;(5)感染梅毒母親所生嬰兒隨訪至18個月時梅毒螺旋體抗原血清學試驗仍持續陽性。疑似病例則包括所有未經有效抗梅毒治療母親所生的嬰兒,或所發生的死胎死產、流產病例但證據尚不足以確診為先天梅毒者。

  7、 預防梅毒母嬰傳播關鍵措施的成效--以深圳市為例

  深圳市于2002年7月在全國率先啟動了覆蓋所有具有產前保健服務資質的公立和民營醫療機構的“深圳市預防與控制梅毒母嬰傳播項目”,探索了孕婦、性伴和新生兒三位一體的綜合干預模式,建立了“基礎保障(政策保障、網絡建設、能力建設)、加強預防(大眾宣傳、擴大篩查、性伴干預)、規范化性病服務(門診服務、診療服務、實驗室檢測)和疾病管理(病例管理、信息管理和質量管理)”4個方面12項措施的一體化醫學整合防控策略,先天梅毒及相關不良妊娠結局得到有效控制,項目取得了巨大的經濟效益和社會影響[26,27]。

  研究數據顯示,2003-2016年間,項目共篩查孕產婦超過383萬例,孕產婦梅毒篩查率從2003年的92.42%增至2016年97.35%,自2005年起篩查率保持在95%以上,越來越多產婦在孕28周及以前完成梅毒檢測,構成比從2003年的58.20%增至2016年的88.21%,共發現感染梅毒孕婦11 163例,孕婦梅毒患病率從2002年的0.32%上升至2005年的0.52%,自2006年后,患病率呈下降趨勢,2016年梅毒患病率為0.18%。感染梅毒孕婦的治療干預率2003年為92.07%至2005年達96.49%,此后干預率維持在95%及以上;選擇繼續妊娠的比例由2003年的44.50%增至2016年的82.59%;失訪率從2003年的18.92%降至2016年的6.19%。

  歷年共追蹤檢測性伴8038例,性伴檢測率從2003年的21.26%上升至2016年的88.06%,發現感染梅毒性伴數1824例,感染率從2003年的36.44%下降至2016年的15.20%。感染梅毒性伴的總體治療率為96.93%。

  深圳市先天梅毒發病率在項目開始的2002年為109.31/10萬活產兒,項目實施后先天梅毒發病率明顯下降,2008年達13.74/10萬活產兒,2016下降至3.98/10萬活產兒,提前達到國家2020年的目標要求。在國家層面,我國先天梅毒發病率從2002年的5.9/10萬活產兒增至2012年的87.4/10萬活產兒,在2012年國家全面實施梅毒母嬰項目后,國家先天梅毒的發病情況得到了有效控制(圖1)。歐洲著名性病防控專家Beng TG教授2007年在Sexually Transmitted Infections雜志上高度評價了本項目,對項目中政府主動作為推動整個項目的進展表示充分肯定;柳葉刀、新英格蘭醫學雜志和世界衛生組織公告等發表的論文認為該項目可行、具有巨大成效并符合成本經濟效益;世界衛生組織出版的《2013年全球性傳播感染監測報告》(Report on global sexually transmitted infection surveillance2013)報道了深圳市預防梅毒母嬰傳播項目的成效,并將其作為最佳實踐向全球進行介紹。

  圖1 中國和深圳先天梅毒發病率變化趨勢
圖1 中國和深圳先天梅毒發病率變化趨勢

  運用WHO的妊娠梅毒及相關不良妊娠結局疾病負擔評價模型估計,由于本項目策略和關鍵措施的實施,共避免了63.73%梅毒相關不良妊娠結局的發生,先天梅毒防控效果與WHO要求達到消除先天梅毒目標時梅毒相關不良妊娠結局的發生數基本一致[28]。

  衛生經濟學評估結果顯示,每投入770美元可發現1個感染梅毒孕婦,每投入4391美元可以避免1例先天梅毒,每5135美元可以避免1例低出生體重,每7075美元可以避免1例死胎死產或新生兒死亡,每215美元可以挽救1個傷殘調整生命年(disability adjusted life years,DALYs),成本效益比達到1∶21.76,說明梅毒母嬰傳播防控工作具有巨大的衛生經濟學效益[29]。

  8、 小結

  實施預防與控制梅毒母嬰傳播綜合防控措施,能有效降低先天梅毒及梅毒相關不良妊娠結局的發生,并能取得很好的衛生經濟學效益。在全球致力于消除先天梅毒《千年發展目標》和國家衛生部發布《中國預防與控制梅毒規劃(2010-2020年)》的背景下,各級衛生服務部門可通過加強對梅毒尤其是孕婦和兒童中梅毒的流行程度和嚴重性的認識,把梅毒篩查服務整合到孕產婦和新生兒保健一攬子綜合服務中,完善“防-治-管”一體化醫學整合的綜合防控模式,推動孕產婦及早檢測和全孕婦人群檢測,提高孕婦-性伴-嬰兒的干預及質量管理,從而有助于消除先天梅毒目標的實現。

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    論文來源參考:吳肖冰,馮鐵建,余衛業.預防控制梅毒母嬰傳播的關鍵措施及實施效果[J].新發傳染病電子雜志,2019,4(04):204-208.
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